自噬决定免疫细胞分化及功能执行

自噬是一种高度进化保守的机制， 用于细胞质的回收，降解和重利用。细胞质的一部分被双层膜包裹，形成自噬体，他们吞噬Cargo，与溶酶体融合，内容物被降解回收。

自噬可被一些列因素激活：氧气和养分供应的变化，激素、细胞因子、生长因子和受体结合，启动细胞分化或从静息状态退出。 

一系列蛋白及蛋白复合物参与了此过程，具体见下图，不做赘述。

从造血干细胞，静息的免疫细胞，活化记忆免疫细胞，到浆细胞的免疫细胞稳态，都需要自噬参与维持。

选择性自噬

选择性自噬，通过适配器蛋白选择性靶向自噬体特定底物来实现。

适配器蛋白包括LC3相互作用结构域（LIR）和一个通常结合泛素的靶受体。

线粒体自噬（Mitophagy）

线粒体是细胞的能量中心，通过氧化磷酸化，三羧酸循环等产生ATP。线粒体自噬是线粒体的选择性降解，发生在损伤和发育过程中。

脂滴自噬（Lipophagy）

脂滴自噬是脂滴通过自噬降解的过程。脂滴是高密度的能量储存体，根据细胞对能量的需求发生动态重塑，通过自噬，脂滴被传递给溶酶体，发生降解。

此外还有内质网自噬体和核糖体自噬体等。

非典型自噬

自噬的一个亚类，没有完整的自噬体原件，一些自噬体的蛋白用于修饰膜。免疫系统相关的是LC3相关自噬（LC3- associated phagocytosis，LAP），高度依赖rubicon蛋白。rubicon和PI3K结合，启动LAP。也还有一些其他的非典型自噬。

自噬与免疫细胞分化和功能

自噬与髓系细胞分化

• 中性粒细胞从粒细胞-单核细胞祖细胞（GMPs）分化而来，依赖脂滴自噬（脂噬）来提供游离脂肪酸，以帮助满足从糖酵解到氧化磷酸化(OXPHOS)(涉及三羧酸(TCA)的要求)周期)的能量需求。
• 巨噬细胞从单核细胞分化而来，信号来自于集落刺激因子1(CSF1)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，导致BECL1从BCL-2中释放。自噬蛋白5(ATG5)被剪切，信号不再被阻断，自噬的信号发生，促进分化巨噬细胞的存活。
• 未成熟DCs成熟为免疫刺激DCs，受GM-CSF和IL-4诱导, 需要自噬参与。此过程中DC成熟的负性调节因子A20降解，此过程中共刺激因子CD80/CD86，促炎症因子（TNF，IL-1β），通过自噬增加或减少。

自噬与T细胞分化和功能

共同淋巴祖细胞进入胸腺，进入T细胞分化，其中胸腺上皮通过自噬，交叉递呈自身抗原-MHC II复合物，阴性选择自身反应性T细胞。

• 缺少自噬，容易形成TH9辅助T细胞亚群，因为其关键转录因子PU.1的降解，需要自噬参与。
• 自噬缺陷时，Treg的分化和维持也会发生缺陷，因为此时MYC，mTORC1激活，引起代谢转换为糖酵解，FOXP3不稳定和Treg的凋亡。
  
• CD8+T细胞遭遇到抗原，自噬的缺陷，有助于CDKN18稳定和增加，促进效应功能的执行。
  
• 而CD4+T细胞记忆，也有赖于自噬的缺陷引起线粒体功能障碍，脂质代谢障碍。

自噬参与B细胞分化

B细胞可以分为天然免疫样的B1细胞和B2细胞。

• B1细胞存在于绒毛膜表面，在胎儿产生。自噬的缺陷，导致线粒体功能缺陷（线粒体自噬和脂质自噬缺陷），代谢稳态失调，脂质累积。所以这群细胞虽然分化正常，但是缺少自我更新能力，随着人体老化，逐渐减少。
  
• 在胚胎肝脏，缺乏自噬时，从Pro-B向Pre-B发育时，B2分化阻滞。
  
• 活化的B细胞，进入生发中心，在那里，他们从经典的自噬，转变为非经典的自噬，他们能够因此分化为长寿的浆细胞和记忆B细胞，如果自噬破坏，则影响浆细胞和记忆B细胞的形成。
  
• 浆细胞产生抗体，因而是一个蛋白大量形成的细胞，依赖自噬来补充大量未折叠的蛋白质。缺乏自噬，内质网中错误折叠蛋白质增多，引起细胞凋亡。
• 记忆B细胞在没有自噬的情况下形成，但是线粒体功能异常，形成大量活性氧中间产物，形成毒性。第二次抗体反应被破坏。

主要参考文献

1. Dikic, I. & Elazar, Z. Mechanism and medical implications of mammalian autophagy. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 19, 349–364 (2018).

2. Singh, R. et al. Autophagy regulates lipid metabolism. Nature 458, 1131–1135 (2009).

3. Clarke AJ, Simon AK. Autophagy in the renewal, differentiation and homeostasis of immune cells，Nat Rev Immunol . 2019 Mar;19(3):170-183.

4. Pengo, N. et al. Plasma cells require autophagy for sustainable immunoglobulin production. Nat. Immunol. 14, 298–305 (2013).